4 مارس 2025- بیشتر بیماران چاق نسبت به سیگنال های سیری هورمون لپتین مقاوم می شوند. اکنون یک مطالعه جدید نشان داده است که حساسیت به لپتین را می توان در موش ها بازسازی کرد تا کاهش وزن میسر شود.
نرخ چاقی در سراسر جهان از سال 1990 بیش از دو برابر شده است و نزدیک به یک میلیارد نفر اکنون در این دسته قرار می گیرند. اگرچه یک تعامل پیچیده از ژن ها، رژیم غذایی و محیط در این امر نقش دارد، اما 90 درصد افراد چاق در یک چیز اشتراک دارند و آن "مقاومت به لپتین" است.
در افراد لاغر، سلول های چربی هورمون لپتین تولید می کنند که اشتها را سرکوب می کند. اما در بیشتر افراد چاق، این سیگنال وجود ندارد. این که چرا این اتفاق می افتد برای بیش از سه دهه یک راز بوده است، از زمانی که آزمایشگاه پرفسور جفری ام فریدمن در دانشگاه راکفلر، ژن لپتین را در سال 1994 شبیه سازی کرد.
اما اکنون دکتر بوئن تان، کریستینا هدبکر و دیگر محققان در آزمایشگاه ژنتیک مولکولی پرفسور فریدمن، یک مکانیسم عصبی دخیل در مقاومت به لپتین را کشف کرده اند، و مهمتر از همه، راهی برای معکوس کردن آن در موش‌ها با استفاده از یک داروی معروف یافته اند. همانطور که محققان در مقاله جدید خود در Metabolism Cell توضیح دادند، داروی راپامایسین حساسیت به لپتین را در موش هایی که به دلیل رژیم غذایی غربی چاق شده بودند، بازیابی کرد و منجر به کاهش قابل توجه چربی با کمترین اثرات بر روی عضلات می شود.
دکتر Bowen Tan، نویسنده اول این مقاله و دانشجوی فارغ التحصیل از آزمایشگاه فریدمن، گفت: «قبل از تحقیقات ما، علت چاقی در موش‌های چاق شده با رژیم غذایی ناشناخته بود، و شکاف مهمی در درک ما از چگونگی ایجاد مقاومت به لپتین و چگونگی معکوس کردن آن وجود داشت".
دکتر Kristina Hedbacker، یکی از نویسندگان این مقاله، متخصص تحقیقات در HHMI و یکی از اعضای آزمایشگاه فریدمن، گفت: «اگرچه پرفسور فریدمن این هورمون قدرتمند را در سال 1994 کشف کرد، پتانسیل کامل آن برای کمک به کاهش وزن افراد به کار گرفته نشده است، زیرا اکثر بیماران چاق نسبت به لپتین مقاومت پیدا می کنند. این واقعا هیجان انگیز است که فکر کنیم ممکن است ابزاری برای پرداختن به این موضوع وجود داشته باشد».
مقدار بیش از حد یک چیز خوب هم می تواند تاثیر منفی داشته باشد
مدت ها قبل از اینکه کشاورزی گیاهی و اهلی کردن حیوانات دسترسی مطمئن تری به مواد مغذی ایجاد کند، انسان ها به طور معمول با گرسنگی مواجه می شدند. آن زمان بود که مدار لپتین تکامل یافت. نورون های هیپوتالاموس - تنظیم کننده تعادل انرژی مغز - سیگنال های سیری را از بافت چربی با ترشح لپتین دریافت می کنند. مقدار زیاد این هورمون نشان می دهد که ذخایر چربی کافی وجود دارد و مخزن انرژی پر است، در حالی که سطح پایین لپتین نشان می دهد که بدن با کمبود ذخایر چربی مواجه است.
مغز ما این سیستم را برای تنظیم مصرف غذا حفظ می کند، حتی با تغییر شدید شرایط اطراف آن، و این که افراد بیشتری نسبت به قبل به غذاهای پرکالری دسترسی دارند. داده ها نشان می دهد که با افزایش وزن و افزایش مداوم سطح لپتین، مغز به تدریج پاسخ به لپتین را متوقف می کند.
هدبکر گفت: «این پدیده مشابه با مقاومت به انسولین است، که شایع ترین علت دیابت است و وضعیتی است که در طول زمان ایجاد می شود، و تا حدی به دلیل افزایش مزمن سطح انسولین است. به طور مشابه، اکثر افراد چاق لپتین بالایی دارند، اما دریافت سیگنال لپتین آنها مسدود می شود. این امر کاهش وزن را بسیار دشوار می کند، زیرا مغز سیگنال مناسبی را از میزان ذخیره ی چربی دریافت نمی کند».
با در نظر گرفتن این موضوع،Tan و Hedbacker شروع به شناسایی نشانگرهای زیستی در 10٪ از بیماران مبتلا به چاقی کردند که به لپتین حساس بودند و می توانستند به طور بالقوه از درمان لپتین بهره مند شوند. آنها موش های حساس به لپتین و مقاوم به لپتین را بررسی کردند.
آنچه آنها کشف کردند آنها را به مسیری غیرمنتظره رهنمون کرد. آنها دریافتند که در موش های مقاوم به لپتین، سطح دو اسید آمینه ضروری در پاسخ به لپتین تنظیم نمی شود. این دو اسید آمینه، متیونین و لوسین، فعال کننده های شناخته شده ی یک مولکول سیگنالینگ به نامmTOR (مخفف "هدف پستانداران راپامایسین") هستند. حیوانات حساس به لپتین چنین اختلالی را نشان ندادند.
دکتر Tan، گفت: «با این به عنوان نقطه شروع، ما دریافتیم که mTOR در مناطق خاص مغز و در انواع خاصی از سلولها در حیوانات چاق بیش فعال است».
کاهش وزن
برای بررسی بیشتر، محققان اثرات راپامایسین، یک مهارکننده mTOR را در چهار گروه از موش ها آزمایش کردند: موش های حساس به لپتین که با رژیم غذایی کم کالری تغذیه می شدند( تقلیدی از افرادی که لاغر می مانند)؛ موش‌هایی که با رژیم غذایی پرچرب تغذیه می شدند که مقاومت به لپتین داشتند(مشابه افرادی که دچار چاقی می‌شوند) و دو دسته از موش های چاق که کمبود لپتین داشتند اما به این هورمون پاسخ می دادند. این موش ها با رژیم غذایی کم کالری یا رژیم غذایی پرچرب تغذیه شدند.
دکتر Tan، گفت: «موش‌های چاق که با رژیم غذایی پرچرب تغذیه می شدند و تحت درمان با مهارکنندهmTOR راپامایسین قرار گرفتند، مقدار قابل توجهی از وزن خود را از دست دادند- مشابه درمان با لپتین در حیوانات حساس به لپتین – که در درجه اول به دلیل کاهش مقدار بافت چربی بود».
از دست دادن توده چربی بدون توده عضلانی مشخصه ی درمان با لپتین است، اما به طور کلی برای کاهش وزن غیرعادی است. به عنوان مثال، کاهش وزن با رژیم غذایی یا درمان با داروهای بسیار موثر ضد چاقی مانند Ozempic منجر به کاهش قابل توجه چربی و عضله می شود.
آنها سپس بررسی کردند که کدام نوع از سلول ها در مغز هدف راپامایسین است و بر روی ده ها نوع سلول در هیپوتالاموس، جایی که لپتین تاثیر خود را اعمال می کند، تمرکز کردند. با استفاده از توالی یابی تک سلولی، دکتر Tan،دریافت که درمان با راپامایسین اثرات قابل توجهی بر نورون هایی در هیپوتالاموس دارد که ژنی به نام POMC را بیان می کنند. این نورون ها به عنوان میانجی اثرات کاهش وزن لپتین شناخته شده اند.
دکتر Hedbacker، گفت: «ما دریافتیم که راپامایسین mTOR را در نورون‌های POMC کاهش می دهد و حساسیت آنها را احیا می کند، که اساساً حیوانات را نسبت به لپتین حساس می کند و منجر به کاهش اندازه ی ذخایر چربی نسبت به توده عضلانی می شود.»
دکتر فریدمن خاطر نشان کرد که نقص در نورون‌های بیان کننده POMC نیز به عنوان عاملی برای مقاومت به لپتین و چاقی شناخته شده است. او اضافه کرد: این جالب بود که ما متوجه شدیم یک نوع اکتسابی مقاومت به لپتین، همین مسیر را هدف قرار می دهد.
با نشان دادن امکان بازگرداندن سیگنال دهی لپتین، این یافته ها به طور بالقوه می تواند منجر به درمان های جدید چاقی شود. محققان در تحقیقات آتی در آزمایشگاه فریدمن بررسی خواهند کرد که چرا یک رژیم غذایی پرچرب باعث افزایش سیگنال mTOR در مغز می شود. این آزمایشگاه همچنین سعی خواهد کرد ابزاری برای مهار mTOR به طور خاص در نورون های POMC ایجاد کند تا از عوارض جانبی احتمالی استفاده سیستمیک از راپامایسین، که با عدم تحمل گلوکز و احتمالاً دیابت مرتبط است، جلوگیری کند.
منبع:
https://www.sciencedaily.com/releases/2025/03/250304113650.htm